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Congrès.. L'évolution des thérapeutiques médicales - Le glaucome de A à Z - Marseille, 5 octobre 2000

Plusieurs avancées décisives dans la prise en charge des affections glaucomateuses ont marqué ces dernières années. Abordant ce thème de manière exhaustive, une série de colloques a été organisée sous l'égide des laboratoires Alcon. Lors de la conférence de Marseille, présidée par Bernard Ridings, Pascale Hamard détaillait les progrès thérapeutiques. COCNet a retenu ses propos concernant les avancées des traitements médicaux.

Nous disposions jusqu'à ces dernières années de médicaments du système nerveux autonome: les bêtabloquants, les adrénergiques non spécifiques et la pilocarpine. Ces produits, qui n'ont pas de spécificité oculaire, doivent ainsi une grande partie de leurs effets secondaires à l'inhibition ou à l'activation de récepteurs alpha ou bêta situés dans d'autres organes, notamment au niveau cardio-pulmonaire. Les avancées des 5 dernières années ont été importantes. Les molécules mises au point ont la même efficacité pressionnelle que les médicaments de référence avec un mode d'action plus spécifiquement oculaire. Ils peuvent diminuer la sécrétion d'humeur aqueuse ou augmenter son évacuation par voie trabéculaire ou uvéosclérale. Cette spécificité entraîne une meilleure tolérance générale et, par conséquent, une observance améliorée avec moins d'effets secondaires sur la vascularisation de l'oeil. L'AMM conseille de ne pas les prescrire d'emblée, mais en cas de contre-indication ou d'inefficacité du bêtabloquant.

Les adrénergiques alpha2
Les adrénergiques alpha2 spécifiques sont des médicaments dérivés de la clonidine. Moins solubles, ils traversent moins la barrière hémato-cérébrale et le risque d'hypotension artérielle est abaissé. Ils diminuent la sécrétion d'humeur aqueuse en bloquant la libération de noradrénaline dans la fente synaptique. Leur spécificité alpha2 entraîne peu de risque de vasoconstriction, notamment au niveau du nerf optique. L'inexistence d'effet bêta explique l'absence de contre-indication cardio-pulmonaire. L'association aux antidépresseurs tricycliques est contre-indiquée. L'apraclonidine est le premier produit commercialisé dans cette classe thérapeutique. A la concentration de 1%, son indication est l'hypertonie post-laser. Le dosage 0,50% est utilisé dans le traitement chronique du glaucome. En dépit de son efficacité pressionnelle, l'indication, au long cours, est limité par la tachyphylaxie et le pourcentage important d'allergies secondaires. La brimonidine est le second médicament de cette classe. Il est mille fois plus sélectif sur les récepteurs alpha2 que sur les récepteurs alpha1. Ainsi des doses moindres peuvent être utilisées et la vascularisation préservée. Il diminue la sécrétion de l'humeur aqueuse, augmente l'écoulement par la voie uvéosclérale et pourrait avoir une action trabéculaire en modifiant la matrice extra-cellulaire du trabéculum. Il est efficace lorsque la PIO est normale ce qui laisse espérer une efficacité dans la traitement du glaucome à pression normale. Une étude sur 3 ans a objectivé une efficacité comparable au timolol avec un abaissement de 30 % de la PIO et l'absence de tachyphylaxie. Les allergies sont moins nombreuses que pour l'apraclonidine, sans allergie croisée. Les effets secondaires les plus fréquents demeurent cependant l'hyperhémie conjonctivale et la sécheresse buccale rencontrées dans 17 à 30 % des cas. En association avec un bêtabloquant, leur efficacité est équivalente à l'association timolol-pilocarpine. La fixation sur les récepteurs alpha 2 rétiniens leur confère un potentiel neuroprotecteur augmentant la survie des cellules ganglionnaires.
Les inhibiteurs de l'anhydrase carbonique
L'acétazolamide inhibe l'anhydrase carbonique au niveau des globules rouges. Ce blocage est responsable de l'acidose métabolique et des effets secondaires du produit, très mal tolérés dans 50% des cas. Le brinzolamide et le dorzolamide ne provoquent pas d'effets secondaires néfastes sur la vascularisation de la tête du nerf optique, ni de modification des paramètres cardio-vasculaires. L'efficacité du dorzolamide est un peu inférieure à celle du timolol et équivalente à celle du bétaxolol, lorsqu'il est employé seul. Associé au timolol, les résultats sont comparables à ceux obtenus avec le même bêtabloquant et la pilocarpine donnée trois fois par jour. Mais l'association au dorzolamide est mieux tolérée. Les effets secondaires sont des brûlures locales, des dermatites allergiques et une altération du goût dans 16 à 50 % des cas à 2 ans. Le mauvais état de l'endothélium cornéen constitue une contre-indication relative de la molécule. L'inhibition de l'anhydrase carbonique endothéliale entrave le fonctionnement de la pompe endothéliale et donc la déshydratation cellulaire. Ainsi, ce médicament sera utilisé avec prudence dans les cas d'un comptage cellulaire limite, de cornéa guttata, en particulier après la chirurgie. Le brinzolamide est une nouvelle molécule qui est commercialisée depuis peu et vient d'obtenir le remboursement. Les travaux précliniques objectivent la quasi-sélectivité de cet inhibiteur puissant de l'enzyme II de l'anhydrase carbonique, principale iso-enzyme impliquée dans la formation de l'humeur aqueuse. En monothérapie le produit est apparu, aussi efficace donné deux fois par jour que trois fois par jour. Ces résultats sont équivalents à ceux du dorzolamide donné trois fois par jour et un peu inférieurs à ceux du timolol et l'absence d'échappement thérapeutique est notée. L'association avec un bêtabloquant a fait l'objet d'une étude incorporée au dossier d'AMM analysant les résultats de malades traités par l'association brinzolamide-timolol ou par l'association dorzolamide-timolol. La diminution additionnelle de la PIO par rapport à la valeur de base obtenue avec le timolol est apparue équivalente dans les 2 groupes. La tolérance locale a également été évaluée. L'instillation de brinzolamide est ainsi apparue statistiquement et cliniquement plus confortable que celle du dorzolamide. Le collyre est une suspension de la molécule, insoluble dans l'eau, à pH physiologique. Elle est mieux tolérée avec moins de brûlures à l'instillation car son pH est équivalent à celui des larmes. Aucun effet indésirable grave n'est apparu au cours des études cliniques. La pharmacovigilance du produit commercialisé aux Etats-Unis depuis avril 1998 a permis de confirmer sa tolérance en utilisation réelle. Il n'y a pas eu d'effet retrouvé sur la densité endothéliale cornéenne ou la pachymétrie et les paramètres biologiques.
Les prostaglandines
Les prostaglandines favorisent l'écoulement de l'humeur aqueuse par la voie accessoire uvéosclérale. Cette fonction est indépendante de la PIO. Ainsi, un malade dont la PIO est peu élevée peut espérer un abaissement pressionnel supplémentaire. La molécule agit en relâchant le muscle ciliaire de manière réversible. Il n'y a donc pas de trouble de l'accommodation, même à long terme. La dissociation de la matrice extracellulaire induite facilite le transport de l'humeur aqueuse au travers du muscle ciliaire. La médicament, instillé une fois par jour, a une efficacité supérieure ou égale à celle du timolol. Cependant, 10% des patients adultes ne répondent pas au traitement, et il est peu efficace pour les glaucomes de l'enfant (82 % d'échecs). Il n'y a pas de tachyphylaxie ni d'effet systémique à 2 ans. Mais il ne faut probablement pas négliger le potentiel vasoconstricteur de ces molécules, susceptible d'agir sur la vascularisation de la tête du nerf optique. L'association au timolol ou à la propine permet une baisse supplémentaire de la PIO. L'association aux myotiques est plus discutée. Leur effet s'opposant à celui des prostaglandines, les myotiques forts sont moins efficaces. Les effets secondaires du latanoprost sont peu nombreux. Quelques cas d'hypertension artérielle ont été notés et le médicament doit être utilisé avec prudence dans les asthmes sévères. Des risques de récurrence ou d'aggravation herpétique existent. Cent cas répertoriés d'œdème maculaire cystoïde chez des patients prédisposés imposent une extrême prudence dans l'emploi de la molécule en post-opératoire. Le latanoprost peut entraîner la résurgence d'une uvéite inactive. Les uvéites actives ne paraissent pas majorées, mais le produit est inefficace sur la PIO. Les glaucomes inflammatoires ne constituent pas une bonne indication. Les risques de coloration irréversible de l'iris des yeux prédisposés, liés à une augmentation de la synthèse de mélanine, sont largement documentés de même que l'allongement et l'épaississement des cils et la pigmentation des paupières.
Les nouvelles présentations
Les médicaments sans conservateur procurent un meilleur confort et améliorent le pronostic d'une chirurgie ultérieure. L'état inflammatoire chronique de la conjonctive généré par les conservateurs pouvant entraîner une cicatrisation exacerbée. Les formes à libération prolongée et les associations thérapeutiques, en réduisant le nombre d'instillations quotidiennes, permettent une meilleure observance.
Propos recueillis par Henri Gracies