BIODISPONIBILITE DES DROGUES HYPOTONISANTES

• Ph. DEMAILLY
   texte

• Institut du Glaucome

• Fondation-Hôpital Saint-Joseph

• Paris

BIODISPONIBILITE DES COLLYRES ANTIGLAUCOMATEUX   texte

• Les obstacles à la pénétration cornéenne :
  • nécessité d ’une forte lipophilie
  • importance du turn-over lacrymal
• Nécessité d’assez fortes concentrations en principe actif
• Intérêt de l’occlusion digitale naso-lacrymale
• Incertitudes fréquentes sur la biodisponibilité systémique des collyres

BIODISPONIBILITE DE LA PILOCARPINE   texte

• Pénétration cornéenne rapide : 5 mm

• améliorée par :
  • méthyl cellulose
  • pH acide
  • élévation de la température locale
  • vasodilatation des vaisseaux limbiques
  • inflammation oculaire

• non améliorée par l’augmentation des concentrations

BIODISPONIBILITE DE LA PILOCARPINE    texte

• Biodisponibilité intra-oculaire fonction de la couleur de l’iris.

• Durée d’efficacité courte : intérêt des systèmes permettant une action prolongée.

BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX

• I - Le passage intra-oculaire   texte
• la pénétration cornéenne : importance de la lipophilie.
• les autres voies de pénétration : limbe conjonctive sclère
• Pénétration cornéenne variable selon les individus et les produits.
• Taux dans l’humeur aqueuse : Timolol 1h30 Betaxolol suspension 20mn
• Liposolubilité - bétaxolol, metipranolol, befunolol,  levobunolol, timolol, cartéolol - Hydrosolubilité (fig.1)

BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX

• II- Biodisponibilité intra-oculaire:   texte
  

• Segment antérieur

• les grains mélaniques (rôle de réservoir)

• les métabolites

BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX

• III - Biodisponibilité systémique:   texte
  

• Taux sanguin
  • faible après instillation unique
  • plus importante après traitement prolongé
  • variations individuelles beaucoup plus importante chez l’enfant et le nouveau-né.
• Les organes-cible
• Le passage hépatique
• Les métabolites
• Le rôle des protéïnes plasmatiques

BIODISPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX

• III - Biodisponibilité systémique :   texte
  

• Volume de distribution variable
  • dépend
    • du degré de lipophilie
    • de la fixation protéïque
    • du débit sanguin tissulaire local
  • organes-cible :
    • cœur
    • foie
    • poumon
    • œil adelphe
    • cerveau
  • le passage de la barrière foeto- placentaire, lait maternel

BIOSDIPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX   texte

• III - Biodisponibilité systémique :
  

• Séléctivité des ß-bloquants
  • ß1 prédominent au niveau du cœur et du rein
  • ß2 : vaisseaux et bronches

• La sélectivité est un phénomène relatif

BIOSDIPONIBILITE DES ß-BLOQUANTS LOCAUX

• IV- Elimination   texte
  

• dépend de la lipophilie
  • les plus lipophiles métabolisés par le foie, excrétion urinaire sous forme inactive
  • les moins lipophiles :excrétion urinaire sous forme de molécules intactes

• 1/2 vie biologique de longue durée > 12h

• les plus longues : Betaxolol Levobunolol Carteol

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES a-ß-STIMULANTS    texte

• Epinéphrine
  * Pénétration cornéenne faible (3 à 5% dans l’humeur aqueuse)
  • fortes concentrations
  • effets secondaires locaux et systémiques

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES a-ß-STIMULANTS

• Dipivalyl - Epinephrine  texte
  

• Prodrogue liposoluble
  • bonne pénétration cornéenne
  • faible concentration
• L’Epinephrine est libérée dans la cornée
• La totalité du produit dès la 2ème heure dans :
  • l’humeur aqueuse
  • les tissus du segment antérieur
• 1/2 vie d’élimination du segment antérieur:3h

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES a2-STIMULANTS

• L’Apraclonidine  texte
  

• Molécule hydrophile et fortement ionisée
  • faible pénétration cornéenne compensée par une forte pénétration conjonctivale et sclèrale
  • faible passage à travers la barrière hémato- encéphalique

• Concentration maximale dans les tissus du segment antérieur : 2ème heure.

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES a2-STIMULANTS

• Apraclonidine     texte
  

• 1/2 vie d’élimination de l’HA : 2h
• Pic sérique très faible
• Faible liaison aux protéines plasmatiques
• 1/2 vie d ’élimination sérique : 8h
• Etat stationnaire au bout de 10 jours de traitement.

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES a2-STIMULANTS

• Brimonidine      texte
  

• Hautement sélective a2
• Absorption cornéenne rapide
• Biodisponibilité oculaire :2h
  • segment antérieur
  • vitré
• Liaison réversible avec la mélanine

BIODISPONIBILITE DES SYMPATHOMIMETIQUES a2-STIMULANTS

• Brimonidine      texte
  

• Biodisponibilité systémique
  • pic sérique très faible ( 1/2h à 2h )
  • 1/2 vie d’élimination : 1h30
  • liaisons aux protéines plasmatiques : 29%
• Elimination urinaire en 5 jours après métabolisme hépatique

BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS DE L’ANHYDRASE CARBONIQUE

• L’Acetazolamide      texte
  

• Dépend de l’absorption intestinale : 1/2h à 1h (1/4h par voie veineuse)
• Pénétration oculaire faible :
  • forte liaison aux protéines plasmatiques : 93%
  • fort degré d’ionisation
• Dose plasmatique efficace : 5 à 10 mg/ml
• 1/2 vie plasmatique courte : 5h

BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS DE L’ANHYDRASE CARBONIQUE

• L’Acetazolamide      texte
  

• Action inhibitrice globale : CAI et CAII
  • corps ciliaire
  • tubule rénal proximal : acidose
  • plexus choroïdes
  • muqueuse intestinale
• Excrétion urinaire totale en 24h sous forme non métabolisée

BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS LOCAUX DE L’ANHYDRASE CARBONIQUE

• Dorzolamide      texte
  

• Inhibiteur spécifique de l’isoenzyme CAII

• Biodisponibilité oculaire
  • pénétration cornéenne aisée
    • efficace à faible dose
    • faible exposition systémique

BIODISPONIBILITE DES INHIBITEURS LOCAUX DE L’ANHYDRASE CARBONIQUE  
     texte

• Dorzolamide
• Biodisponibilité systémique
  • fixation sur le CAII des G.R.
  • transformé en métabolite N-désethyl inhibant CAI
  • faible liaison aux protéines plasmatiques : 33%
  • forte liaison aux CAII des G.R.
• Elimination
  • élimination rapide puis lente des G.R. 1/2 vie: 4 mois
  • excrétion urinaire

BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINES

• Latanoprost      texte
  ( PGF2a - Isopropyl - ester )

• Absorption oculaire
  • Prodrogue lipophile ++
  • hydrolysée dans la cornée en acide biologiquement actif

BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINES

• Latanoprost      texte
  (PGF2a - isopropyl - ester)

• Biodisponibilité oculaire
  • Pic de concentration HA : 2ème heure
  • distribution :
    • tissus du segment antérieur
    • conjonctive
    • paupières
    • segment postérieur : quantité infime
  • 1/2 vie d ’élimination oculaire : 3 à 4 heures

BIODISPONIBILITE DES PROSTAGLANDINES

• Latanoprost      texte
  (PGF2a - isopropyl - ester)
  

• Biodisponibilité systémique
  • élevée
  • 1/2 vie d’élimination plasmatique rapide: 17 mn

• Elimination
  • métabolisme hépatique ? métabolites inactifs
  • excrétion urinaire et fécale